阿尔茨海默症：揭秘大脑的“橡皮擦”与科学家的破局之路

阿尔茨海默症：揭秘大脑的“橡皮擦”与科学家的破局之路

引言

阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD），被称为“脑海中的橡皮擦”，是全球老龄化社会最严峻的神经退行性疾病之一。该病一般可分为早发性 (EOAD) 和迟发性 (LOAD)，临床主要表现为患者逐渐丧失记忆、认知和行动能力，但目前其病因和发病机制仍不明确。不过，科学家们正通过模式小鼠研究、分子机制解析和跨学科探索，逐步揭开其复杂的面纱。本文将从病因、机制、模型小鼠及突破，带您走进这场对抗遗忘的科学战役。

一、病因及机制：从传统假说到新视角

AD典型病症为Aβ(Amyloid Beta) 沉积形成的细胞外淀粉样斑块及Tau蛋白（microtubule-associated protein）过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结 (NFT)，但近年研究揭示了更多关键驱动因素：

1. β淀粉样蛋白与突触破坏

Aβ在大脑中的异常积累被认为是AD的“始作俑者”，通过激活caspase-2等蛋白酶，引发突触损伤和神经元死亡。但新研究挑战了这一观点：RNA编辑异常导致的突触连接破坏可能独立于Aβ存在，直接引发认知衰退。

2. 胶质细胞的“帮凶”角色

少突胶质细胞等神经胶质细胞被发现能分泌Aβ，与神经元共同促进斑块形成，敲除其BACE1基因可减少30%斑块。

3. 肠道菌群与代谢物失衡

肠道菌群失调（如拟杆菌减少）通过代谢产物溶血磷脂酰胆碱（LPC）调控铁死亡通路，加剧Aβ沉积和神经元损伤。

4.传染病假说

Aβ被认为具有抗菌特性。有研究表明，被螺旋体和其他病原体如衣原体和HSV-1感染的神经元中，Aβ沉积和 NFTs更为常见。因此，持续未治疗的感染可能是AD的原因之一。

5.基因突变

APOE基因与大多数病例的阿尔茨海默病发病率密切相关。其他涉及的基因包括早老素1、早老素2以及β淀粉样前体蛋白的突变。

6.氧化应激

线粒体功能障碍和氧化应激长期以来被认为与早期阿尔茨海默病的发病机制有关。

7.自噬

自噬小体通过吞噬细胞老化蛋白质等，并延伸包围所有受损的蛋白质或功能失调的细胞器，从而形成封闭的囊泡。各种AD的生长因子，如早老素蛋白、氧化应激、tau神经纤维缠结可导致自噬性空泡功能障碍，从而可能促进AD的发病机制。

AD的发病机制远非单一因素，而是多通路协同作用的结果。

图1 阿尔茨海默病发病机制研究   图源[1]

二、遗传相关基因研究

最近的一项研究调查了大约15万名阿尔茨海默病患者和年龄匹配的对照组，以及30多万名患者 具有代理表型阿尔茨海默病（父母有阿尔茨海默病史）和对照组（父母无阿尔茨海默病史），结果发现与该病相关的风险等位基因的数量有40多个。 然而，常见的APOE e4风险等位基因与阿尔茨海默病风险依然最高。

图2 阿尔茨海默病基因图谱  图源[2]

三、研究的经典 模式小鼠

小鼠模型是AD机制研究和药物筛选的核心工具，主要包括几大类：

1、APP/Presenilin 转基因

迄今为止，已描述了60种APP突变，其中51 种是致病性的。这些突变根据首次发现携带者家族的地理来源命名，并根据最长的APP异构体（APP770）中突变残基的位置编号命名。常见的突变包括有以下：

u 瑞典突变（Swedish Mutation）

突变位点：APP基因的KM670/671NL（即K670N和M671L双突变）

典型模型：

Tg2576小鼠：过表达瑞典突变APP，9月龄出现Aβ斑块，6月龄出现空间记忆障碍。

APP/PS1小鼠：联合瑞典突变APP与PSEN1外显子9缺失（dE9），加速Aβ沉积，6月龄开始斑块形成。

u 伦敦突变（London Mutation）

突变位点：APP基因的V717I（γ分泌酶切割位点附近）

典型模型：

5XFAD小鼠：携带瑞典、佛罗里达（I716V）和伦敦突变，Aβ斑块在2月龄即出现，6月龄时认知障碍显著。

PDAPP小鼠：表达V717F突变（类似伦敦突变），4月龄Aβ含量升高，18月龄出现星形胶质细胞增生。

u 北极突变（Arctic Mutation）

突变位点：APP基因的E693G（位于Aβ序列内部）。

典型模型：

APPNL-G-F小鼠：联合瑞典和北极突变，2月龄出现海马Aβ沉积，6月龄表现记忆障碍。

Tg ArcSwe小鼠：过表达瑞典和北极突变APP，5-6月龄出现淀粉样斑块。

u 佛罗里达突变（Florida Mutation）

突变位点：APP基因的I716V（γ分泌酶切割位点附近）。

典型模型：5XFAD小鼠（联合瑞典、佛罗里达、伦敦突变及PSEN1双突变），斑块形成速度极快。

u 印第安纳突变（Indiana Mutation）

突变位点：APP基因的V717F（γ分泌酶切割位点附近）。

典型模型：J20小鼠（瑞典+印第安纳突变），6月龄后出现认知障碍。

u 其他组合突变

多基因模型：如3×Tg小鼠（瑞典突变APP、P301L Tau突变、PSEN1 M146V），综合模拟Aβ沉积和Tau病理。

APP/PS1/tau三转基因模型：结合瑞典突变APP、PSEN1 M146L及突变Tau，全面模拟AD的淀粉样斑块和神经纤维缠结。

2、ApoE 转基因

人类APOE基因位于19号染色体上，发现e2、e3和 e4等位基因。大多数阿尔茨海默病患者患有散发型疾病（SAD），其最强的风险因素是APOE e4等位基因。常见模型小鼠包括以下：

APOE4转基因小鼠

模型构建：将人类APOE4基因导入小鼠基因组，或通过Cre-lox系统实现神经元特异性表达。

病理特征：APOE4显著增加磷酸化Tau蛋白水平及神经纤维缠结，导致海马体积缩小和神经元死亡；影响小胶质细胞，加剧神经炎症和髓鞘损伤。

典型模型：

PS19-fE4小鼠：结合Tau蛋白突变（如P301S），APOE4的存在使Tau病理扩散加速，神经元凋亡标志物Caspase-3显著升高。

5XFAD、APOE4小鼠：与淀粉样病变模型结合，APOE4促进Aβ斑块形成和tau病理播散。

APOE3ch保护性突变小鼠

突变特性：APOE3ch（R136S突变）可显著降低AD风险，尤其在携带PSEN1突变的个体中表现出延迟认知衰退。

作用机制：减少Aβ斑块负荷，抑制tau蛋白播散。增强小胶质细胞吞噬能力，促进tau降解。

模型应用：在APP/PS1小鼠中表达APOE3ch，可减少纤维状Aβ斑块40%，并改善突触功能。

四、治疗曙光

从实验室到临床，科学家提出多维度干预策略。

1. 靶向蛋白通路：抑制caspase-2、GSDMD或δ-分泌酶，或通过微管稳定剂保护神经元结构。

2. 免疫调节与抗炎：联合阻断GSDMD与PD-1，或调控T细胞亚群平衡。

3. 代谢与微生物疗法：开发GPR119激动剂或补充LPC，调节肠-脑轴功能。

4. 早期诊断技术：基于万例队列的机器学习模型，结合血清代谢标志物（如氨、胆汁酸）实现AD亚型预测。

图3阿尔茨海默病的病理进展、免疫预防和免疫治疗对有症状患者的影响 图源[3]

图4 目前治疗阿尔茨海默病炎症的治疗策略 图源[4]

结语

阿尔茨海默症的研究已进入多学科交叉的黄金时代，从神经元到胶质细胞，从分子开关到肠道菌群，科学家正以“破局者”的姿态挑战这一疾病。未来，个性化治疗、早期干预和新型生物标志物的开发或将成为改写AD命运的关键。

卡文斯AD相关品系介绍如下：

通用名：双转小鼠

常用名：APP/PS1

品系背景：C57BL/6

突变基因：APP：K670_M671delinsNL (瑞典)；PSEN1: deltaE9。

神经病理学：淀粉样斑块在大约4个月大的时候开始出现在大脑皮层，在大约6个月大的时候出现在海马区。神经胶质瘤和营养不良的神经突与斑块有关。视网膜可见淀粉样血管病。

行为识别：6个月时明显出现多动症。水迷宫的缺陷在6到10个月之间出现，并随着年龄的增长而恶化。

其他表型：一定比例APPswe/PSEN1dE9小鼠表现出行为癫痫。

通用名：三转小鼠

常用名：3×Tg

品系背景：C57BL/6

突变基因：APP：K670_M671delinsNL (瑞典)；MAPT： P301L；PSEN1： M146V。

神经病理学：与年龄相关的进行性神经病变，包括斑块和神经缠结。细胞外Aβ 6个月时在额叶皮层沉积，12个月时更广泛。6个月时无tau蛋白病理，但12个月时明显。突触功能障碍，包括LTP缺陷，先于斑块和缠结。

行为识别：4个月后出现认知障碍。损伤首先表现为保留/检索缺陷，而不是学习缺陷，并且发生在斑块和缠结之前。基于空间和上下文的范式的缺陷。通过免疫疗法清除神经元内的a β可挽救海马依赖性任务中的早期认知缺陷。

其他表型：/

通用名：五转小鼠

常用名：5×FAD

品系背景：C57BL/6

突变基因：APP：K670_M671delinsNL（瑞典）、1716V（佛罗里达）、 V717I（伦敦）；PSEN1：M146L (A>C)、 l286v。

神经病理学：淀粉样蛋白病理开始于2个月，包括淀粉样斑块。淀粉样蛋白沉积前神经元内Aβ的积累。神经胶质瘤和突触变性。皮层V层神经元丢失。

行为识别：年龄依赖性记忆缺陷，运动表型和焦虑减少。

其他表型：在该背景下，转基因的亲本来源已被证明会影响斑块负担---与从母本继承转基因的小鼠相比，从父本继承APP和PSEN1转基因的小鼠的斑块负担更高。

常用名：APOE4

品系背景：C57BL/6

突变基因：APOE

神经病理学：6个月大时内侧内嗅皮层锥体神经元可能的突触丢失。

行为识别：在2个月或12个月的运动活动、运动协调或工作记忆测试中，APOE4敲入小鼠与C57BL/6J对照组没有差异。在6个月大的空间学习和记忆、活动、探索行为和焦虑测试中，以及在23个月大的开放领域或新物体识别测试中，与APOE3敲入小鼠也没有区别。

其他表型：与对照组相比，APOE4敲入小鼠血清中总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平在14个月后下降。然而，在12个月大的APOE3和APOE4敲入小鼠中，血浆胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白没有差异。在高脂饮食中，出现异常的血脂谱和动脉粥样硬化斑块，其异常程度比 APOE3 模型严重。对于研究人类 APOE 基因多态性在动脉粥样硬化，脂质代谢和阿尔茨海默氏病中的作用非常有用。

常用名：Tau P301S

品系背景：(C57BL/6 x C3H)F1

突变基因：MAPT: P301S

神经病理学：8至12个月时神经元丧失和脑萎缩，尤其是海马，并扩散到新皮层和内嗅皮层。新皮层、杏仁核、海马体、脑干和脊髓中的神经原纤维缠结。神经炎症伴小胶质细胞增生和星形细胞增生。

行为识别：水迷宫实验表明其空间记忆和学习能力的受损。7到10个月大的瘫痪与驼背姿势有关，随后是进食困难。12个月后死亡率约为80%平均存活时间约为9个月。

其他表型：3个月时，被尾巴提起时，四肢紧扣，四肢收缩，随后出现肢体无力和脑萎缩。纯合子的雌性不交配。

4种模式小鼠具体表型概览

鉴于AD的神经病理基础仍不明确，每种模型也都有自身的优势和局限性，因此实验研究人员应综合考虑选择最合适的动物模型进行针对性研究。

参考文献

[1] Sahil et al., Recent Advancements in Pathogenesis, Diagnostics and Treatment of Alzheimer’s Disease.Current Neuropharmacology, 2020, 18, 1106-1125. DOI: 10.2174/1570159X18666200528142429

[2] Philip et al., Alzheimer’s disease.Lancet. 2021 April 24; 397(10284): 1577–1590. DOI:10.1016/S0140-6736(20)32205-4.

[3] Mathias et al., Alzheimer’s disease: From immunotherapy to Immunoprevention.Cell. 2023 September 28; 186(20): 4260–4270. DOI:10.1016/j.cell.2023.08.021.

[4] Mark et al.,Alzheimer’s Disease: Past, Present, and Future.J Int Neuropsychol Soc. 2017 October ; 23(9-10): 818–831. DOI:10.1017/S135561771700100X.

[5] Gisela et al.,Mouse Models of Alzheimer’s Disease.Journal of Alzheimer’s Disease . 2017;57(4):1171-1183. DOI: 10.3233/JAD-170045

[6] Robert et al.,Drug treatments in Alzheimer’s disease.Clinical Medicine 2016 Vol 16, No 3: 247–53. DOI: 10.7861/clinmedicine.16-3-247